| 日期：2016-09-2 | 作者： | 來源：農(nóng)業(yè)部 |
為確保獸藥產(chǎn)品安全有效和質(zhì)量可控，根據(jù)《獸藥管理條例》和《獸藥產(chǎn)品批準文號管理辦法》規(guī)定，農(nóng)業(yè)部獸醫(yī)局組織起草了《獸藥比對試驗產(chǎn)品藥學研究等資料要求（征求意見稿）》。
獸藥比對試驗產(chǎn)品藥學研究等資料要求（征求意見稿）
為確保獸藥產(chǎn)品安全有效和質(zhì)量可控，根據(jù)《獸藥管理條例》和《獸藥產(chǎn)品批準文號管理辦法》的規(guī)定，列入比對試驗目錄的獸藥產(chǎn)品，除環(huán)境消毒劑和全發(fā)酵生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的抗生素產(chǎn)品外，其產(chǎn)品批準文號申報資料中產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、配方等資料和《農(nóng)業(yè)部辦公廳關于印發(fā)<獸藥產(chǎn)品批準文號現(xiàn)場核查申請單>等7個配套文件的通知》（農(nóng)辦醫(yī)〔2016〕27號）中獸藥制劑申報生產(chǎn)工藝技術(shù)資料或獸藥原料藥申報生產(chǎn)工藝技術(shù)資料應按照以下要求提供。
一、擬申報原料藥批準文號的
（一）藥學研究資料綜述
申報產(chǎn)品合成工藝、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等總結(jié)。
（二）確證化學結(jié)構(gòu)或者組分的試驗資料和文獻資料
結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證方法對產(chǎn)品結(jié)構(gòu)進行解析。具體要求參見《獸用化學原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導原則》。
（三）生產(chǎn)工藝研究資料和文獻資料。
生產(chǎn)工藝和過程控制：1.工藝流程圖：按工藝步驟提供流程圖，標明工藝參數(shù)和所用溶劑。如為化學合成的原料藥，還應提供其化學反應式，其中應包括起始原料、中間體、所用反應試劑的分子式、分子量、化學結(jié)構(gòu)式。
2.工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以文號申報批次為代表，列明各反應物料的投料量及各步收率范圍，明確關鍵生產(chǎn)步驟、關鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標。
生產(chǎn)工藝描述的詳略程度應能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復生產(chǎn)過程，并制得符合標準的產(chǎn)品。
物料控制：按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟。示例如下：
關鍵步驟和中間體的控制：列出所有關鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。
列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學驗證資料。
工藝驗證：對無菌原料藥應提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告；對非無菌原料藥提供工藝驗證方案。所有原料藥均應提供空白的批生產(chǎn)記錄樣稿。
工藝開發(fā)：提供工藝路線的選擇依據(jù)和詳細的工藝研究資料。
注1:說明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途，例如工藝驗證/穩(wěn)定性研究；
2：表中所列批次的生產(chǎn)工藝如不一致，應注明各工藝的編號，并在表格下另行說明各工藝的不同點。
（四）質(zhì)量研究試驗資料和文獻資料
結(jié)合起始原料、中間體控制、生產(chǎn)工藝和關鍵生產(chǎn)步驟等開展質(zhì)量研究工作，建議與比對試驗目錄的同品種進行比較研究。提供相應的方法學研究資料和驗證資料。具體參見《獸用化學藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導原則》《獸用化學藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則》《獸用化學藥物有機溶劑殘留量研究技術(shù)指導原則》《獸用化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導原則》以及《中華人民共和國獸藥典》附錄中有關的指導原則等要求。
根據(jù)質(zhì)量研究結(jié)果，說明各項目設定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。
方法學驗證資料，可逐項提供，以表格形式整理驗證結(jié)果，并提供相關驗證數(shù)據(jù)和圖譜。示例如下：
（五）獸藥質(zhì)量標準
鼓勵企業(yè)制定優(yōu)于比對試驗目錄中相關產(chǎn)品質(zhì)量標準的內(nèi)控質(zhì)量標準。
（六）獸藥標準品或?qū)φ瘴镔|(zhì)的制備及考核資料
研制過程中如果使用了國內(nèi)外藥典或獸藥典對照品，應說明來源并提供說明書和批號。
研制過程中如果使用了自制對照品，應提供詳細的含量和純度標定等資料。
（七）穩(wěn)定性研究資料
提供影響因素試驗、加速試驗和至少6個月的長期試驗的穩(wěn)定研究資料，提出貯存條件和有效期。并承諾繼續(xù)進行長期穩(wěn)定性考察，以確保有效期。具體要求參見《獸用化學藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則》。
以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果。
總結(jié)所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結(jié)果，對變化趨勢進行分析，提出貯存條件和有效期。
（八）直接接觸獸藥的包裝材料和容器
提供包材類型、標準、選擇依據(jù)、來源及相關證明文件。
二、擬申報制劑產(chǎn)品批準文號的
（一）藥學研究資料綜述
提供相關研究資料和文獻資料論證處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料選擇和確定的合理性。
以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標準。如有過量加入的情況需給予說明。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應列出。
說明產(chǎn)品所使用的包裝材料和容器。
（二）制劑處方及工藝研究資料和文獻資料
原料藥：參照《獸用化學藥物制劑研究基本技術(shù)指導原則》，提供原料來源、相關證明文件和執(zhí)行標準。
輔料：說明輔料種類和用量選擇的依據(jù)，分析輔料用量是否在常規(guī)用量范圍內(nèi)，是否適合所用的給藥途徑。
提供輔料來源、相關證明文件和執(zhí)行標準。
處方研究：參照《獸用化學藥物制劑研究的技術(shù)指導原則》，提供處方的研究開發(fā)過程和確定依據(jù)，包括文獻信息（如比對試驗產(chǎn)品的處方信息）、研究信息（包括處方設計，處方篩選和優(yōu)化、處方確定等研究內(nèi)容）以及與比對試驗產(chǎn)品的理化性質(zhì)、質(zhì)量特性（如pH、離子強度、溶出度、再分散性、粒徑分布、多晶型等）對比研究結(jié)果（需說明比對試驗產(chǎn)品的來源、批次和有效期，自研樣品批次，對比項目、采用方法），并列表分析。
如生產(chǎn)中存在過量投料的問題，應說明并分析過量投料的必要性和合理性。
制劑工藝研究：簡述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程，及相關的支持性驗證研究。
生產(chǎn)工藝和工藝控制：
1.工藝流程圖：以單元操作為依據(jù)，提供完整、直觀、簡潔的工藝流程圖，其中應涵蓋工藝步驟，各物料的加入順序，指出關鍵步驟以及進行中間體檢測的環(huán)節(jié)。
2．工藝描述：以文號申報批次為代表，按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。在描述各單元操作時，應結(jié)合不同劑型的特點關注各關鍵步驟與參數(shù)。如大輸液品種的原輔料的預處理、直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料等的清洗、滅菌、去熱原等；原輔料的投料量（投料比），配液的方式、溫度和時間，各環(huán)節(jié)溶液的pH值范圍；活性炭的處理、用量，吸附時濃度、溫度、攪拌或混合方式、速度和時間；初濾及精濾的濾材種類和孔徑、過濾方式、濾液的溫度與流速；中間體質(zhì)控的檢測項目及限度，藥液允許的放置時間；灌裝時藥液的流速，壓塞的壓力；滅菌溫度、滅菌時間和目標F0值。
3．主要的生產(chǎn)設備：如輸液制劑生產(chǎn)中的滅菌柜型號、生產(chǎn)廠、關鍵技術(shù)參數(shù)；軋蓋機類型、生產(chǎn)廠、關鍵技術(shù)參數(shù)；過濾濾器的種類和孔徑；配液、灌裝容器規(guī)格等。
4．關鍵步驟和中間體的控制：列出所有關鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。提供研究結(jié)果支持關鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。
生產(chǎn)工藝描述的詳略程度應能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復生產(chǎn)過程，并制得符合標準的產(chǎn)品。
5．工藝驗證和評價：對無菌制劑和采用特殊工藝（如乳房注入劑的灌裝工藝、輻照滅菌等）的制劑提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告，工藝必須在預定的參數(shù)范圍內(nèi)進行；其他制劑提供工藝驗證方案。所有制劑均應提供空白批生產(chǎn)記錄。工藝驗證內(nèi)容包括：批號；批量；設備的選擇和評估；工藝條件/工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍等。研究中可采取挑戰(zhàn)試驗（參數(shù)接近可接受限度）驗證工藝的可行性。
工藝開發(fā)：提供詳細的工藝研究資料（包括試驗數(shù)據(jù)及圖譜）。
以列表方式說明從小試到中試直至放大生產(chǎn)過程的變化（包括批量、設備、工藝參數(shù)等的變化）及相關的支持性驗證研究（相關表格可參考原料藥項下內(nèi)容）。
（三）質(zhì)量研究試驗資料和文獻資料
結(jié)合原料、輔料和生產(chǎn)工藝等開展質(zhì)量研究工作。提供相應的方法學研究資料和驗證資料，應與比對試驗目錄的同品種進行質(zhì)量對比研究，提供相關研究資料及結(jié)果，并列表分析。具體參見《獸用化學藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導原則》《獸用化學藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則》《獸用化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導原則》以及現(xiàn)行版《中華人民共和國獸藥典》附錄中有關的指導原則等要求。
根據(jù)質(zhì)量研究結(jié)果，說明各項目設定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。
方法學驗證資料，可逐項提供，以表格形式整理驗證結(jié)果，并提供相關驗證數(shù)據(jù)和圖譜。相關內(nèi)容的列表可參照原料藥項下。
（四）獸藥質(zhì)量標準
鼓勵企業(yè)制定優(yōu)于比對試驗目錄中相關產(chǎn)品質(zhì)量標準的內(nèi)控質(zhì)量標準。
（五）獸藥標準品或?qū)φ瘴镔|(zhì)的制備及考核資料
研制過程中如果使用了國內(nèi)外藥典或獸藥典對照品，應說明來源并提供說明書和批號。
研制過程中如果使用了自制對照品，應提供詳細的含量和純度標定等資料。
（六）穩(wěn)定性研究資料
提供影響因素試驗、加速試驗和至少6個月的長期試驗的穩(wěn)定研究資料，提出貯存條件和有效期。并承諾繼續(xù)進行長期穩(wěn)定性考察，以確保有效期。具體要求參見《獸用化學藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則》（相關內(nèi)容的列表可參考原料藥項下）。
如果產(chǎn)品涉及到開啟后或使用中的穩(wěn)定性，如配伍穩(wěn)定性、多劑量包裝產(chǎn)品開啟后穩(wěn)定性等，也需要研究。
以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果。
總結(jié)所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結(jié)果，對變化趨勢進行分析，提出貯存條件和有效期。
（七）直接接觸獸藥的包裝材料和容器
提供包材類型、標準、選擇依據(jù)、來源及相關證明文件。
附：環(huán)境消毒劑批準文號申報資料按照《獸藥產(chǎn)品批準文號管理辦法》第十二條和《農(nóng)業(yè)部辦公廳關于印發(fā)<獸藥產(chǎn)品批準文號現(xiàn)場核查申請單>等7個配套文件的通知》 （農(nóng)辦醫(yī)〔2016〕27號）中獸藥制劑申報生產(chǎn)工藝技術(shù)資料提供資料。
